Um bom exemplo de como uma bactéria evolui no sentido de desenvolver resistência frente aos antibióticos isoladamente (e, em seguida, combinadamente, também) é o caso de Pseudomonas aeruginosa. Esta é o agente causal da fibrose cística, uma doença pulmonar que pode chegar à fatalidade. Estima-se que, no ambiente hospitalar brasileiro, esta bactéria já tenha desenvolvido 15 a 30% de resistência frente aos antibióticos de recomendação, dentre os quais a azitromicina (um antibiótico do grupo dos macrolídios), considerada de última geração.
Como P. aeruginosa pode se desenvolver em 3 distintos ambientes (anaeróbio, biofilme e aeróbio), algumas combinações binárias de antibióticos também têm se revelado pouco ou completamente ineficazes para o tratamento (e.g., azitromicina + cefepima). Uma única combinação ternária (meropenem+ tobramicina + azitromicina) é capaz de matar o micróbio nas 3 condições (entre 80 e 95% de mortalidade, mas dependendo da cepa isolada e tratada) sabendo-se que o biofilme talvez seja a mais realista no ambiente pulmonar {(Hill, D. et al., (2005) j. OF Clin. Microbiol., 43(10), 5085-5090)}.
Sulfas e derivados de ácido fólico atuam de maneira bem distinta em bactérias e em humanos. Nas primeiras, a biossíntese de ácido fólico é completa e daí a necessidade de um precursor, o ácido para-
amino-benzóico (PABA). O homem, que não faz a síntese, se apropria da vitamina (folato) já pronta a partir da dieta. Sulfas (e.g., sulfametoxazole) são análogas estruturais do PABA e bloqueiam as etapas subseqüentes até ácido fólico. Este é essencial à bactéria, que então morre. Outro mecanismo de interferência são os análogos do ácido fólico propriamente dito. Trimetropin é um antibiótico desta classe. O ácido fólico é fundamental para que se forme a 4.ª base do DNA, timina.
O grupo dos antibióticos beta-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas) tem o nome derivado do anel central, que é também o calcanhar de Aquiles, pois há bactérias que excretam a enzima penicilinase (beta-lactamase), inativando esta família de antibióticos. O progressivo aperfeiçoamento de antibióticos (variação estrutural para compensar a progressiva resistência por parte das bactérias) leva o nome sequential de 1.ª, 2.ª, 3.ª e 4.ª gerações. Assim, cefalotina é uma ciclosporina de 1.ª geração, cefoxitina é de 2.ª, ceftazidima e ceftriaxona são de 3.ª e cefepima e ceflacor são de 4.ª geração. Penicilinas e cefalosporinas inibem o processo de biossíntese dos peptidoglicanos que compõem a parece celular das bactérias Gram [+].
O mecanismo de ação das fluoroquinolonas (ciprofloxacina) é bloquear seletivamente as topoisomerases bacterianas (sendo inertes àquelas do ser humano). As topoisomerases são as enzimas que promovem o desenovelamento das duas cadeias de DNA durante os processos de replicação (DNA -: DNA), transcrição (DNA -: RNA) e reparos. São pois enzimas essenciais ao crescimento e multiplicação bacterianos.
Aminoglicosídios (gentamicina, kanamicina) e tetraciclinas (aureomicina e terramicina) são produtos naturais de actinomicetos (bactérias filamentosas) ou seus derivados de síntese semiquímica. Os primeiros interferem com a formação do complexo de iniciação da biossíntese protéica e as segundas impedem a ligação dos aminoácidoas ativados no cordão protéico em crescimento. São, portanto, bloqueadores da biossíntese protéica.
Um outro grupo de antibióticos é constituído de polipeptídios (polimixinas). Seu mecanismo de ação é semelhante aos detergentes. Desestruturam a membrana plasmática da bactéria (provocam lise) e o conteúdo citoplasmático vaza, decretando a morte celular.
Ainda no segmento de antibióticos de última geração, se mencionam as oxazolidinonas (linezolida). Inibem, nas bactérias, o encontro entre o 1.º aminoácido ativado (metionina; fMet) e seu RNA de transferência (tRNA) com o ?gerente? da biossíntese protéica, o RNA mensageiro (RNAm). No homem, a tradução RNA -: proteína não inicia com metionina, logo, nele, o antibiótico é inerte.
As bactérias lançam mão de mecanismos variados e diferenciados para se fazerem imunes à ação dos antibióticos. Assim, a resistência é desenvolvida por mutação gênica ou adquirida através de gens cedidos por outras bactérias adrede resistentes. Penicilinases e ciclosporinases ?abrem? o anel lactâmico dos respectivos antibióticos. Outras bactérias exploram um mecanismo de ?expulsão? de tetraciclinas de seu próprio citoplasma. Outras mais promovem reação enzimática atuante na própria kanamicina tornando-a ?cega? para seu alvo ribosomal. Destarte, nos EUA entre 1985 e 1995, a resistência de Shigella (patógeno que causa doença gastrointestinal como violenta diarréia) frente à ampicilina (uma penicilina semi-sintética) cresceu de 32 para 67%. No mesmo período, apenas 7% de resistência era detectada à mistura binária de sulfametoxazol + trimetropim, o que evoluiu para 35% ao final da referida década.
José Domingos Fontana (jfontana@ufpr.br) é professor emérito da UFPR junto ao Departamento de Farmácia, pesquisador 1A do CNPq e 11.º prêmio paranaense em C&T.